В края на VI и първите години на VII век Верея, както се нарича градът по това време, отново е разрушен от аваро-славянски нашествия.
За ролята му след образуването на Българската държава свидетелства възпоменателният надпис за пропагандната обиколка на император Константин VI и императрица Ирина. Те заповядват да се възстановят крепостните стени и да се засели града с преселници от източните провинции. Градът е наречен Иринополис. Това име обаче се задържа за кратко време, защото в Хамбарлийския надпис градът отново се споменава с името Берое. От това време нататък той споделя изцяло съдбините на българската държава през следващите векове. Тогава започва и постепенното проникване на българския етнос, което проличава най-вече в промяната на материалната култура на населението.
Ярка илюстрация за това намираме сред откритите паметници на каменната пластика – капителите с изображение на лъв и грифон и орли, които датират от Х в.
Регионът запазва земеделския си характер, като свидетелство за това са и многобройните археологически находки – оръдия на труда, глинени съдове и др.
По време на византийското владичество градът е превърнат във временна резиденция на императорите от династията на Комнините.
След въстанието на Асеневци и възстановяването на българската държава, Боруй е административен център. За икономическия просперитет свидетелстват намерените монети на български владетели по време на археологическите проучвания в града. В края на ХІІІ – началото на ХІV в. Боруй постепенно запада.
През 1364 г. е превзет от турците, които го преименуват на Ески Хисар (Стара крепост). Първият период от османското владичество се характеризира с отлив на българското население от града и създаването на сателитни селища.
В същото време българите, живеещи в града и околните села, запазват своя етнически облик, традиции, бит и култура. Те се проявяват най-вече в характерното облекло и накити, домашно обзавеждане, традиционни празници.
През Възраждането Ески Загра става важен стопански, културен и просветен център. По инициатива на старозагорския учител Тодор Шишков, през 50-те години на XIX век се налага българското име - Железник. Заражда се общинското самоуправление. Градската архитектурата се обогатява с нови обществени сгради – строят се български църкви и училища. През 1875 г. в периодичния печат започва да се употребява съвременният вариант на името на града - Стара Загора.
Политическото съзряване преминава презучастието в чети и легии и създаването на местен революционен комитет. Националноосвободителното движение достига своя апогей през септември 1875 г., по време на Заарското въстание, когато българите от града и региона проявяват с оръжие в ръка своята воля за независимост.
По време на Руско-турската война, на 31 юли 1877 г. край Стара Загора става едно от най-ожесточените сражения, при което градът е опожарен от турската армия. Избити и безследно изчезнали са хиляди мъже, жени и деца. Свидетел на тези събития е Самарското знаме. Негово копие е показано в експозицията.
Съгласно Берлинския договор от 1878 г. до Съединението през 1885 г., Стара Загора остава в пределите на автономната област Източна Румелия.
Основният камък за възстановяването на града е положен на 5 октомври 1879 г. от губернатора на Източна Румелия Алеко Богориди. С новия регулационен план, изработен от чешкия строителен техник Лубор Байер, той се превръща в първия следосвобожденски град с модерен европейски облик.